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EMOFILIA A

 

 

TESTO DELLA DOTT.SSA ROSITA TROTTI
SPECIALISTA IN BIOLOGIA CLINICA

MITO E REALTA’ DELL’ EMOFILIA A, MALATTIA “REALE”

Molte paure per una patologia per fortuna rarissima e che si può escludere con un semplice
esame del sangue. Divenuta famosa come la “Royal Disease” per i suoi effetti devastanti fra le dinastie monarchiche europee, l’ emofilia non è una malattia ad esclusivo appannaggio della nostra specie. Le forme osservabili nel cane (emofilia A e B) presentano infatti molte analogie con quelle umane, a conferma della ormai assodata “somiglianza” genetica tra le due specie. Entrambe a trasmissione ereditaria e riconducibili a mutazioni di un gene situato sul cromosoma sessuale X, emofilia A e B predispongono chi ne è affetto a sanguinamenti di varia entità. In questa sede ci occuperemo dell’emofilia A, la più frequente sia nell’ uomo sia nel cane, determinata da una carenza totale o parziale di attività del Fattore VIII, proteina prodotta dal fegato, indispensabile perché il sangue possa coagulare.
Pur rappresentando per frequenza il secondo disturbo coagulativo ereditario nella specie canina dopo la malattia di Von Willebrand, l’emofilia A, che viene segnalata in più di sessanta razze, come pure nei meticci, è in realtà e per fortuna una malattia piuttosto rara. Si può inoltre
facilmente diagnosticare con un semplice esame del sangue, anche quando si presenta nella forma lieve, caratterizzata a volte dall’ assenza di sintomi.

COME VIENE TRASMESSA L’ EMOFILIA A

Come si è detto l’ emofilia A è una malattia a trasmissione ereditaria. Nel cane come nell’ uomo il meccanismo è di tipo recessivo, legato al cromosoma sessuale X (si parla perciò di eredità “Xlinked”, cioè legata all’X, come pure di eredità “diaginica”, dai prefissi greci “dia”, attraverso, e “gyn”, donna) presente singolarmente nei maschi (XY) e in dose doppia (XX) nelle femmine. Ne consegue che i maschi che ereditano un cromosoma X portatore del difetto sono sicuramente emofilici, mentre la femmina in una situazione analoga risulta portatrice sana (“carrier”), in quanto il cromosoma “indenne” sopperisce alla carente/difettosa produzione di fattore VIII da parte del cromosoma omologo. In altre parole, le femmine portatrici sono protette dal cromosoma normale, che riesce a produrre una quantità di fattore VIII sufficiente per una normale coagulazione. Rarissimi sono i casi di femmine emofiliche, che si presentano solo quando un maschio malato viene accoppiato con una portatrice sana.

CARATTERISTICHE DELL’ EMOFILIA A

Come tutte le malattie ereditarie che coinvolgono il cromosoma X, anche l’ emofilia A presenta le seguenti caratteristiche:
- colpisce quasi esclusivamente i maschi;
- i maschi affetti di solito nascono da genitori sani. Normalmente la madre è una portatrice sana (eterozigote asintomatica) e può avere parenti maschi affetti;
- l’ emofilia A nelle femmine è rarissima e si verifica quando un maschio malato viene
accoppiato con una portatrice sana;
- nell’ albero genealogico non c’è mai trasmissione da maschio a maschio;
- i geni mutati sono trasmessi dal padre malato alle figlie che possono trasmetterli ai propri figli nel 50% dei casi;
- in una famiglia, tutti i maschi affetti sono tra loro collegati dalle femmine;
- è elevata la frequenza di nuove mutazioni.
Come si è detto, l’ emofilia A è per fortuna piuttosto rara nel cane, in analogia con quanto accade nella specie umana, in cui, statisticamente, risultano affetti circa 4,8 pazienti ogni 100.000 abitanti, molto più rara di altre malattie a trasmissione ereditaria, come l’epilessia o la displasia dell’ anca che, in alcune razze, può arrivare ad interessare oltre il 50 % dei soggetti!

COME SI PRESENTA

L’ emofilia A si presenta in tre forme, classificate in base alla gravità, che è a sua volta proporzionale al difetto genetico:
a) grave (attività del Fattore VIII < 1%), in cui vi è un prolungato e grave sanguinamento, che può avvenire dopo anche traumi lievi o, addirittura, spontaneamente. I soggetti che ne sono affetti generalmente nascono morti o muoiono nei primi giorni di vita;
b) moderata (attività del Fattore VIII compresa tra l’ 1 % ed il 5 %), ove il sanguinamento si verifica in occasione di traumi di una certa entità, come, ad esempio, al passaggio alla dentizione adulta.
c) lieve (attività del Fattore VIII compresa tra il 5 % ed il 40 %), in cui il sanguinamento si verifica solo dopo traumi gravi.
In corso di emofilia si possono osservare emorragie interne, a carico di organi ed apparati, come pure suggestive raccolte di sangue e di ematomi a livello delle articolazioni (emartri).
Ma l’emofilia A non è l’unica condizione in cui la coagulazione risulta difettosa. Al di là del Fattore VIII, la cui carenza/difetto funzionale è, come si è detto, alla base della malattia, la coagulazione implica infatti l’ intervento di numerosi altri fattori, che, a cascata, intervengono per il corretto svolgimento del processo, come tanti anelli di una catena. Quando ne viene a mancare uno, la coagulazione risulta difettosa o assente. La diagnosi di emofilia A non è dunque sempre così scontata, ma è intuitivo che distinguerla dalle altre coagulopatie è cruciale per impostare la corretta terapia, che consiste nella somministrazione diretta del Fattore VIII nel sangue del soggetto malato. A complicare il quadro, il fatto che il Fattore VIII può risultare carente in situazioni diverse dall’ emofilia A, per esempio, in seguito a terapie farmacologiche, come pure in presenza di problemi a livello del fegato, organo che lo produce, o, ancora, in corso di CID (Coagulopatia Intravascolare Disseminata), evento drammatico che può portare alla morte del soggetto, né più né meno delle forme più gravi di Emofilia. Fatte queste premesse, e trattandosi l’ emofilia A di una malattia a trasmissione ereditaria, è abbastanza intuitivo anche per un profano che una diagnosi esatta presuppone che, alle indagini di laboratorio, venga associato l’esame clinico del paziente (visita, esami di laboratorio per escludere malattie di fegato, reni, ecc.) e lo studio del suo albero genealogico. Senza un’attenta valutazione del soggetto malato, il dosaggio del Fattore VIII può infatti risultare addirittura fuorviante e portare ad un ritardo della diagnosi o ad un mancato riconoscimento del vero problema!

COME IDENTIFICARE I SOGGETTI MALATI E I “CARRIERS”

Sul dibattuto problema dell’ emofilia A ho avuto recentemente uno stimolante e ricco scambio di opinioni con la dott.ssa Marjory Brooks, direttore del laboratorio di “Comparative Cogulation” della prestigiosa Cornell University di Ithaca (New York), opinion leader a livello mondiale delle coagulopatie ereditarie negli animali d’ affezione, autrice di numerosi articoli scientifici sull’ argomento, pubblicati da prestigiose riviste internazionali. “Per quanto riguarda la nostra esperienza negli Stati Uniti – esordisce la dott.ssa Brooks – la maggior parte dei veri “nuovi” casi di Emofilia A deriva da mutazioni spontanee recenti. A questi devono però aggiungersi i casi derivanti dalla propagazione della malattia ad opera dei maschi affetti da forme lievi (che possono restare misconosciute per anni o, addirittura, per tutta la vita del soggetto, n.d.r.), e delle femmine portatrici”. In effetti, quello dei maschi asintomatici è un problema di grande portata ai fini della propagazione della malattia se si pensa al potenziale riproduttivo che porta con sé uno stallone.
E allora: come escludere che un maschio apparentemente sano sia affetto da emofilia A?
“La malattia - prosegue la dott.ssa Brooks - può essere esclusa con la semplice determinazione dell’ aPTT (test che viene effettuato di routine e che costa pochi Euro, espressione della cosiddetta via “intrinseca” della coagulazione e dell’ attività del Fattore VIII. Si esprime in secondi e in caso di emofilia A risulta aumentato, n.d.r.). La validità diagnostica è garantita a patto che il test venga effettuato presso un laboratorio veterinario o che, comunque, si utilizzino plasmi di controllo e valori di riferimento riferibili alla specie canina. L’ aPTT del cane in situazioni di normalitàè infatti accorciato rispetto a quello umano. Questo significa che un range di 25’’-35’’, normale per l’ uomo, risulta patologico nel cane”.
E se l’ aPTT risulta allungato? “Una volta escluse le altre condizioni responsabili di un’alterazione di tale parametro - prosegue la dott.ssa Brooks -, la conferma diagnostica di emofilia A poggia su un test di secondo livello, che prevede il dosaggio del FVIII, normale nei nostri cani sani in un ambito compreso tra il 50% ed il 200% di attività, simile a quello osservabile nell’ uomo.
Un range piuttosto ampio che, se permette di confermare facilmente lo stato di malattia, in cui il Fattore VIII presenta valori bassissimi, rende invece più difficile l’identificazione dello stato di “carrier” in una percentuale significativa di casi. Esiste infatti un’ ampia zona “grigia” di sovrapposizione (“overlapping”) tra i valori di Fattore VIII osservabili nelle femmine sane e nelle carriers”.
In parole povere: in molti casi, i livelli di Fattore VIII sono uguali nei due gruppi, femmine sane e femmine portatrici, impedendone la distinzione. La condizione di “carrier” sarebbe identificabile con certezza solo con un test diagnostico di genetica molecolare, attualmente non disponibile, in grado di evidenziare la mutazione all’ origine del difetto. In effetti, se numerosi sono stati e sono tuttora gli sforzi per mettere a punto un test diagnostico di genetica molecolare, questo obiettivo non è stato ancora realizzato a causa dall’estrema mutabilità del tratto di DNA interessato, situato sul cromosoma X. Sotto il termine di Emofilia A si contempla in effetti un ampio spettro di condizioni che possono ricondurre a mutazioni diverse, anche all’ interno della stessa razza, tutte però accomunate dalla capacità di determinare un deficit quali/quantitativo di Fattore VIII, e per ognuna delle quali sarebbe necessario disporre di un test specifico. Questo, tra l’ altro, spiega l’estrema varietà dei quadri clinici che, come abbiamo visto, vanno dalle forme inapparenti a quelle incompatibili con la vita, che portano a morte intra-uterina o nei primi giorni dopo la nascita. Quanto più lungo sarà il tratto di DNA compromesso, tanto maggiore sarà la gravità del quadro clinico.
“Per migliorare le probabilità di identificare le femmine portatrici- conclude la dott.ssa Brooks-, si può associare al dosaggio del Fattore VIII, il rapporto Fattore VIII/Fattore di von Willebrand, ma in questo caso ritengo che il potere predittivo non sia più di tanto superiore a quello basato sullo studio dell’ albero genealogico”.
Proprio a tale proposito, e a conferma di quanto appena asserito, si riferisce l’ esperienza di un gruppo di ricercatori dell’Università di Hannover che hanno segnalato la scoperta in un Pastore Tedesco affetto da emofilia di una mutazione a livello del gene che regola la produzione di Fattore VIII. Nonostante ciò, gli stessi ricercatori risultano possibilisti, senza avanzare pretese di certezza, circa il fatto che la mutazione evidenziata, pur essendo l’ unica presente nel soggetto studiato, possa rivestire un ruolo patogenetico per l’emofilia A per la razza. E ciò, in quanto nonè stato loro possibile confrontare il DNA del cane malato con quello dei suoi consanguinei, fondamentale per una verifica di parentela.

IL PARERE DEL PRESIDENTE DELLA COMMISSIONE TECNICA CENTRALE DELL’ ENCI

La scarsa o non corretta informazione riguardo agli aspetti relativi allo stato di salute/malattia, genera spesso, in ambito veterinario, come in quello umano, allarmismi e climi da “caccia alle streghe”, che non giovano sicuramente alla corretta gestione del problema ed alla sua risoluzione.
E’ quanto è accaduto e rischia di accadere ancora per l’ emofilia. A tale proposito valga l’aneddotica. Chi non ricorda gli effetti devastanti che la comparsa della malattia ebbe sulla dinastia dei Romanov nella Russia del XX secolo, dove la superstizione che la malattia fosse l’ effetto di una punizione divina contribuì a decretare la fine degli Zar?
L’ ENCI ha istituito da anni un regolamento per il controllo diagnostico delle malattie ereditarie, coagulopatie incluse, dei cani iscritti al Libro Genealogico Italiano. Proprio al problema dell’ emofilia A è stato dedicato di recente un Convegno destinato principalmente agli allevatori, cui sono intervenuti in qualità di relatori esperti italiani e stranieri della disciplina. L’ evento, realizzato in concomitanza con l’Esposizione Internazionale di Verona, è stato promosso dalla Commissione Tecnica Centrale (CTC) dell’ ENCI, che ne ha curato l’organizzazione, ed ha rappresentato un momento informativo ed educativo importante.
“Ritengo che l’evento abbia raggiunto gli obiettivi che ci eravamo posti – ha sottolineato a tale proposito il prof. Luigi Guidobono Cavalchini, Presidente della CTC e chairman del Convegno– e che i partecipanti abbiano potuto migliorare le proprie conoscenze sui vari aspetti della malattia e sulle strategie da adottare per circoscriverla, come l’esclusione dalla riproduzione sia degli stalloni malati sia delle femmine portatrici, unica arma a nostra disposizione per impedirne la propagazione. Questo richiede senza dubbio una presa di coscienza etica da parte dell’ allevatore, senza drammatizzare il problema, che prima o poi può capitare a chiunque. E’ bene poi ricordare che le International Breeding Strategies della FCI raccomandano che solo cani sani vengano utilizzati in riproduzione, in modo da evitare accoppiamenti a rischio di prole affetta da malattie ereditarie. A tale proposito – conclude il prof. Cavalchini – ritengo che, se l’ educazione richiede più tempo dei metodi coercitivi, cui hanno preferito ricorrere altri Paesi per arginare più rapidamente il fenomeno, alla lunga dia risultati migliori e più duraturi”.

IL “COMPARATIVE COAGULATION LABORATORY “ DELLA CORNELL UNIVERSITY DI ITHACA (NY)

Alla pagina web del “Comparative Coagulation Laboratory” viene presentato il servizio diretto dalla dott.ssa Marjory Brooks con la descrizione delle attività svolte (indagini eseguite, messa a punto di nuove tecniche diagnostiche, ecc.).
In questa sezione, il visitatore (medico veterinario, allevatore, proprietario) può acquisire informazioni inerenti al tipo di campione da utilizzare per la diagnostica delle coagulopatie, a seconda delle specie interessate, come pure alle criticità legate alla sua raccolta (tipo di anticoagulante da utilizzare, temperatura cui conservare il campione durante il trasporto, tempo massimo che deve intercorrere per la sua consegna al laboratorio, ecc.).
La maggior parte delle analisi viene eseguita in giornata ed i risultati consultabili on-line, previa registrazione al sito, entro 24 h dalla presa in carico del campione. Per le indagini relative al Fattore di von Willebrand il referto è disponibile entro le 48 ore.
Una considerazione tutt’altro che trascurabile: il pannello completo dei tests coagulativi per la diagnosi di entrambe le forme di Emofilia (A + B) nei piccoli animali (cani e gatti), comprendente: aPTT, PT, TCT, Fattore VIII, Fattore IX:C, vWF:Ag, viene “venduto” a 59,5 dollari che, tradotti al cambio attuale, corrispondono a 44,5 Euro, vale a dire praticamente la metà
del costo (87,3 Euro), riferibile all’ effettuazione di due soli tests, Fattore VIII e vWF:Ag, per la sola diagnosi di emofilia A, che in Italia deve affrontare chi vuole sottoporre il proprio cane ad uno screening “volontario” per questa coagulopatia. Lasciamo al lettore ogni considerazione e commento…

BIBLIOGRAFIA

- M.B. Brooks et al. Cosegregation of a Factor VIII Microsatellite Marker with Mild Hemophilia A in Golden Retriever Dogs. J Vet Intern Med 2005;19:205–210.
- M.B. Brooks et al. Indirect carrier detection of canine haemophilia A using factor VIII microsatellite markers. Animal Genetics 2008;39:278–283.
- R. Mischke et al. Canine haemophilia A caused by a mutation leading to a stop codon.Vet Rec. 2011;169:496b.
Per saperne di più:
http://ahdc.vet.cornell.edu/

GLOSSARIO DI GENETICA

- Congenito. Si dice in riferimento ad un carattere o ad una condizione presente dalla nascita. Può essere ereditario, cioè trasmesso dai genitori, oppure no. I due termini non sono, quindi, sinonimi.
- Ereditario. Si dice di qualsiasi carattere o condizione che può essere trasmesso dai genitori ai figli.
- Cromosoma. Organello contenuto nel nucleo della cellula in cui è compattato il DNA. I cromosomi si trovano in coppie nelle cellule corporee,o somatiche, mentre sono singoli nelle cellule sessuali,o gameti, (uovo e spermatozoo). Il numero delle coppie di cromosomi è specifico per ciascuna specie e non è modificabile: l’uomo ne ha 23, mentre il cane ne possiede 39, per un totale di 78 cromosomi.
- Cromosomi sessuali: sono i due cromosomi che determinano il sesso di un individuo. Nei mammiferi il maschio è caratterizzato dai cromosomi XY, la femmina XX. Sono presenti singolarmente nelle cellule sessuali o gameti.
- Autosomi: altro termine per definire i cromosomi “somatici”, cioè appartenenti alle cellule corporee. Si contrappone al termine “sessuali”.
- DNA (desoxiribonucleic acid). Rappresenta l’ unità strutturale dei cromosomi e racchiude l’ intero corredo genetico di un individuo, detto genotipo, cioè le “istruzioni” ereditate dai genitori e necessarie per “fabbricare” un organismo. Si presenta come una struttura a doppia elica ed è localizzato nel nucleo di ogni cellula. Il genotipo di un individuo nonè modificabile.
- Geni: segmenti di DNA che regolano la produzione e la funzionalità di polipeptidi e proteine.
- Alleli. Rappresentano le varie forme alternative di un gene. Un individuo ne può presentare comunque solo due, ereditati uno dal padre e l’altro dalla madre. I due alleli che costituiscono un gene occupano sul cromosoma una posizione specifica detta locus (dal latino “locus”, “luogo”). Per convenzione, geni e loci vengono indicati con le lettere dell’ alfabeto. Le possibili combinazioni degli alleli sono alla base della variabilità genetica di un individuo e da esse dipende il suo fenotipo. Il fenotipo è la manifestazione fisica di un carattere genetico, ciò che vediamo, determinata da uno specifico genotipo e dalla sua interazione con l’ambiente. Anche una malattia costituisce un aspetto fenotipico. Gli alleli vengono espressi in forma maiuscola o minuscola a seconda che ci trovi di fronte ad un allele “dominante” o ad un allele “recessivo”. Nel primo caso, il carattere ereditario (es. colore del mantello) sarà visibile anche quando l’allele proviene da uno solo dei due genitori (in termine tecnico si dice che è presente in “dose singola” o allo stato “eterozigote”). Nel secondo caso, il carattere ereditario sarà visibile solo quando lo stesso allele proviene da entrambi i genitori, se, cioè, è presente in “dose doppia”o allo stato “omozigote”.
- Omozigote. Si dice di un individuo che possiede due alleli uguali per un determinato gene.
- Eterozigote. Si dice di un individuo che possiede due alleli diversi per un determinato gene.


 

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